Descubren cómo una proteína vinculada al Alzheimer se vuelve tóxica para el cerebro

Número y estructura son clave para que la agregación de estos péptidos se convierta en un "veneno" neuronal

Científicos del Institute for Research on Biomedecine (IRB) de Barcelona, en colaboración con investigadores de la Universidad de Barcelona, han observado que agrupaciones de entre 20 a 100 unidades del péptido beta amiloide, asociado al Alzheimer, adoptan cierta estructura que las hace nocivas para las neuronas. El hallazgo supone un paso adelante en la búsqueda de una diana terapéutica para este trastorno, que actualmente carece de tratamiento.

Científicos del Institute for Research on Biomedecine (IRB) de Barcelona, en colaboración con investigadores de la Universidad de Barcelona, han observado que agrupaciones de entre 20 a 100 unidades del péptido beta amiloide, asociado al Alzheimer, adoptan una cierta estructura que las hace nocivas para las neuronas.

Es la primera vez que una metodología permite seguir el proceso de agregación y al mismo tiempo detectar que un patrón estructural es responsable de la toxicidad de agrupaciones de beta amiloide.

Los investigadores dicen que estos estudios son un paso adelante para encontrar una diana terapéutica para una enfermedad, hoy por hoy, huérfana de medicamentos.

Metodología presentada

El péptido - proteína pequeña - beta amiloide está fuertemente asociado al Alzheimer pero todavía se busca la prueba inequívoca que lo sitúe como la causa principal del origen y el desarrollo de la enfermedad.

El principal escollo para confirmarlo es que la beta amiloide no hace daño cuando está sola, sino cuando se agrupa consigo misma, hasta que forma las denominadas fibras amiloides.

“No tratamos con una única diana, la beta amiloide, sino que las dianas son múltiples, porque cada agrupación de beta amiloide que se forma durante el proceso de agregación, desde dos unidades hasta 3.000, es una diana potencial. Establecer cual de estas agrupaciones es responsable de la muerte neuronal es un reto complejo y es uno de los puntos críticos para corroborar o refutar la hipótesis beta amiloide”, explica Natàlia Carulla, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), y principal responsable del estudio, en un comunicado de dicho Instituto.

En este trabajo, que publica hoy la revista científica ACS Chemical Biology, Carulla y sus colaboradores presentan la metodología que ha permitido por primera vez distinguir diferentes tipos de agrupaciones de beta amiloide durante el proceso de agregación y, en paralelo, establecer cuál de ellas es más tóxica.

El estudio aporta más evidencias hacia la hipótesis de que la muerte de neuronas la provocan los agregados intermedios de beta amiloide y revela que el desarrollo de estructura es clave para provocar la muerte neuronal.

Para obtener estos resultados, los científicos trataron neuronas de ratón en cultivo con muestras de agregados, obtenidas a diferentes tiempos del proceso de agregación.

El momento en el que observaron máxima mortalidad de neuronas, cercana al 60%, se dio cuando había en el cultivo agregados intermedios de beta amiloide que habían desarrollado un cierto grado de estructura.

El experimento con neuronas de ratón se hizo en colaboración con el laboratorio de Eduardo Soriano de la Universidad de Barcelona, donde se prepararon cultivos de neuronas del hipocampo, el lugar donde primero se observa la pérdida de neuronas en la enfermedad de Alzheimer.

“La técnica que hemos puesto a punto nos permite detectar cómo va incrementando la estructura de estos agregados, o dicho de otra forma, cómo van cogiendo forma, cómo se van ordenando. Y observamos que cuando hay una parte rígida dentro del cúmulo –lo que denominamos estructura- es cuando se da la máxima toxicidad”, detalla Carulla.

Este es precisamente uno de los resultados más esperanzadores de la investigación presentada hoy, señalan los científicos. “La esperanza es que vemos estructura, un orden, un patrón común y si conseguimos ir delimitando con más precisión este patrón estructural seremos capaces de buscar y diseñar moléculas terapéuticas que eviten la formación de agregados o provoquen su rotura”, señala el primer autor del artículo Bernat Serra-Vidal, quien realizó la tesis doctoral con este trabajo.

Además, los investigadores explican que las herramientas para estudiar el proceso de agregación de beta amiloide se podrían aplicar para estudiar el proceso de agregación de otras proteínas que están relacionadas con enfermedades como el Parkinson, la enfermedad de Huntington y la diabetes de tipo 2.

Referencia bibliográfica:

Bernat Serra-Vidal, Lluís Pujadas, Daniela Rossi, Eduardo Soriano, Sergio Madurga, Natàlia Carulla. Hydrogen/Deuterium Exchange-Protected Oligomers Populated during Aβ Fibril Formation Correlate with Neuronal Cell Death;. ACS Chem. Biol. (2014). DOI: 10.1021/cb500621x.

Investigación cuestiona supuestos genéticos de la enfermedad de Alzheimer

El proyecto estudió una muestra de la población nonagenaria costarricense que no presentaba deterioro cognitivo, pese a tener el polimorfismo del gen asociado a la demencia.

Desde la década de 1990, la apolipoproteina E-4 (APOE-e4) se considera como el mayor factor de riesgo genético para padecer demencia de tipo Alzheimer esporádico. Sin embargo, los resultados de una nueva investigación ponen en duda el supuesto papel determinante de esta molécula en la aparición de la enfermedad mental en personas nonagenarias.

El estudio fue realizado por el Centro de Biología Celular y Molecular (CIBCM), de la Universidad de Costa Rica (UCR), en conjunto con el Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología Dr. Raúl Blanco Cervantes, y el Hospital Mount Sinai, en Nueva York (Estados Unidos).

El coordinador del proyecto fue el Dr. Daniel Valerio Aguilar, geriatra del Hospital Dr. Raúl Blanco Cervantes. “Esta investigación forma parte de una más grande, que se ha desarrollado en los últimos nueve años, en la cual estudiamos el desempeño cognitivo de nonagenarios y sus hijos, ya sea que tengan demencia o no”, afirmó el médico.

El objetivo del proyecto recién finalizado fue examinar la asociación entre ael Alzheimer y el APOE-e4 en un grupo de nonagenarios costarricenses. Los investigadores encontraron adultos mayores que poseen el polimorfismo del gen que codifica para el APOE-e4, pero que no presentan deterioro cognitivo.

“Algo está protegiendo a este grupo de personas, ya que presentan los factores de riesgo para padecer Alzheimer –APOE-e4, además de otros males asociados como la diabetes, el colesterol alto, la hipertensión– pero no tienen deterioro cognitivo. Este resultado hace que el paradigma se cuestione: el APOE-e4 tal vez no sea un factor de tanto peso como se plantea en la literatura actual, al menos en personas de edad muy avanzada. No sabemos exactamente qué está pasando: puede ser algo genético o relacionado al estilo de vida que los protege”, explicó la Dra. Henriette Raventós, coordinadora de las investigaciones genéticas de enfermedades mentales del CIBCM.

Contra el paradigma

Para el proyecto, se estudiaron dos grupos de costarricenses del Valle Central: 112 personas de al menos de 90 años; y 98 personas de entre el rango de 65 y 90 años. En ambos grupos se diagnosticaron personas con demencia, y otras sin el mal.

En el grupo de nonagenarios, siete personas tenían el gen APOE-e4; pero solo uno presentaba deterioro cognitivo.
Los datos del grupo de personas entre 65 y 90 años se tomaron de una investigación previa elaborada por el Dr. Daniel Valerio. En tal estudio, el médico encontró que el APOE-e4 era un factor de riesgo para la aparición de alzhéimer. “En las personas de 65 años con demencia, había una mayor frecuencia del polimorfismo APOE-e4, y esto representaba el un riesgo doble”, expresó.

“Lo más interesante de este estudio es que podemos eliminar la noción de que el APOE-e4 es un factor determinante en el desarrollo de alzhéimer. No es una bola de cristal: como prueba está este grupo de nonagenarios, que tienen esa versión del gen y son muy saludables, son sobrevivientes. Todavía no sabemos por qué; es un punto de partida para más investigaciones”, dijo la Dra. Raventós.

La especialista añadió que “lo que nos demuestra la muestra de nonagenarios es el efecto del sobreviviente. Observamos que hay menor cantidad de nonagenarios con APOE-e4 que personas de entre 65 y 90. Esto quiere decir que gran parte de las personas que tienen este polimorfismo mueren antes de llegar a los 90 años –ya sea con o sin Alzheimer–, y que el grupo que estudiamos tienen algo que los ayudó a sobrevivir sanos”.

Polimorfismo de la demencia

El APOE-e4 es una apolipoproteína, una molécula que ayuda en el transporte de lípidos en nuestro organismo.

El APOE-e4 es una de las tres versiones que presenta en el gen APOE-e; las otras son APOE-e2, APOE-e3. “Cada persona posee una de las seis posibles combinaciones entre las tres versiones, acorde a su herencia paterna y materna”, detalló Valerio.

El investigador enfatizó en que si bien el APOE-e4 es un factor de riesgo importante, no es necesario ni suficiente para desarrollar Alzheimer. También aseveró que es probable que, tal como ocurre con otras enfermedades crónicas y degenerativas, existan muchos genes interactuando entre sí: unos con un efecto protector y otros con un efecto dañino.
Las moléculas producidas por el gen APOE-e son las que transportar lípidos hacia, y desde, los órganos. “La apolipoproteína E se encarga de sacar del cerebro los lípidos de desecho que surgen en los procesos metabólicos. La versión APOE-e2 realiza la función de maneras rápida y fácil. A su vez, el APOE-e3 tiene un desempeño regular en este proceso. Por su parte, el APOE-e4 es muy deficiente. El Alzheimer se asocia con la acumulación de proteínas, o fragmentos de proteínas, en zonas específicas del cerebro”, afirmó Daniel Valerio.

Existen dos tipos de Alzheimer: familiar y esporádico. El familiar es sumamente raro: ni siquiera el 2% de los casos son de este tipo. Este tipo de demencia aparece aproximadamente a los 60 años debido a mutaciones en varios genes de los cromosomas 1,14 y 21.
Por otro lado, el 98% de los casos son esporádicos. En este tipo de Alzheimer se considera la APOE-e4 como factor de riesgo.
Para las personas con la predisposición genética, los factores de riesgo y las condiciones ambientales propicias, el deterioro cognitivo y la consecuente aparición de enfermedades mentales es muy probable; pero se puede postergar.

“Los ejercicios cognitivos pueden ayudar a retrasar la aparición de demencia. Los hay en diferentes áreas: aquellos que estimulan la memoria, la atención, las funciones visoespaciales, y el lenguaje. Todos estos se aplican a los pacientes en una escala ascendente. Otra estrategia preventiva es la actividad física: 30 minutos de caminata rápida diariamente reduce sustancialmente el riesgo de sufrir enfermedades neurodegenerativas, y, en caso de que la persona ya la tenga, puede desacelerar el proceso”, expresó Daniel Valerio.

En cuanto al Alzheimer y su frecuencia, Valerio aseguró Costa Rica presenta cifras similares a otras poblaciones. “En el Hospital Blanco Cervantes se han evaluado 3.800 personas con demencia acorde a los protocolos internacionales. A la mitad de ellos se le ha diagnosticado demencia de tipo Alzheimer. Por otro lado, un 35% presenta demencia vascular o mixta. Al resto se le ha diagnosticado un deterioro cognitivo leve. Si se logra diagnosticar este tipo de enfermedades tempranamente, existen estrategias que permiten mantener la funcionalidad del paciente un mayor tiempo. Esto mejora la calidad de vida de los enfermos y el de sus familias” concluyó el médico.

 

Una dieta enriquecida con nueces podría retrasar la aparición del Alzheimer y ralentizar su evolución

 

Una dieta enriquecida con nueces podría tener un efecto beneficioso en la reducción del riesgo de desarrollar Alzheimer, retrasando su aparición o ralentizando la progresión de la enfermedad, según ha mostrado un estudio realizado por el Instituto para la Investigación Básica en Discapacidades del Desarrollo de Nueva York (Estados Unidos).

La investigación, publicada en el 'Journal of Alzheimer's Disease' y liderada por la directora del Laboratorio de Desarrollo Neurocientífico, Abha Chauhan, ha estudiado los efectos que tenía un dieta suplementada con nueces en roedores modificados genéticamente para experimentar varios de los síntomas degenerativos que afectan a la función cognitiva y que presentan los enfermos de Alzheimer.

Para ello, los animales fueron alimentados con el equivalente a 30 y 45 gramos de nueces diarios en humanos y los resultados mostraron mejoras significativas en su aprendizaje, la memoria, el desarrollo motor y reducción de la ansiedad.

"Los resultados son muy prometedores y asientan las bases de un futuro estudio en humanos sobre la relación del consumo de nueces y el Alzheimer. Nuestro estudio se añade al creciente número de investigaciones que demuestra el efecto protector de las nueces en la función cognitiva", ha explicado la experta.

Asimismo, en el 2011, el equipo de la doctora Chauhan también realizó un estudio que sugería que el extracto de nueces (el fruto seco excepto su fibra) tenía efectos protectores contra el estrés oxidativo y la muerte celular causada por la beta proteína 'amiloidea', el componente principal de los depósitos amiloideos y placas seniles de las personas enfermas de Alzheimer.

En esta ocasión, el equipo responsable del estudio sugiere que el alto contenido de antioxidantes de las nueces pudo contribuir en la protección del cerebro del ratón de la degeneración vinculada al Alzheimer.

EUROPA PRESS | MADRID

Mylan lanza dos nuevos fármacos para tratar el Alzheimer

Se trata de Memantina Solución oral EFG para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, y Rivastigmina Pharmaceuticals Parches transdérmicos para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.   

Con la responsabilidad de acercar la salud a todos los colectivos y ampliar su vademécum para ofrecer una gama de productos de calidad en el área de Alzheimer, Mylan lanza Memantina Mylan Solución oral EFG para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Y Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 4,6mg/24h y 9,5mg/24h Parches transdérmicos EFG para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave. 

Con este lanzamiento, Mylan amplía su gama de Alzheimer, ya que actualmente cuenta con Donepezilo MYLAN EFG y Donepezilo FLAS MYLAN Pharmaceuticals EFG, Galantamina MYLAN EFG, y Memantina Mylan comprimidos EFG.

Mujeres de mediana edad con neurosis y ansiedad, en mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer

 

 

Las mujeres maduras con indicios de rasgos neuróticos estarían en una situación de mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), según un estudio realizado por investigadores suecos.

Para el estudio se seleccionaron 800 mujeres con una edad media de 46 años (rango: 38-54 años), a las cuales se siguió durante 38 años mediante pruebas de personalidad, con el fin de consultar su nivel de neurosis, timidez y extraversión social, y pruebas de memoria. Así, se observó que 153 mujeres (19%) desarrollaron demencia, y de ellas, 104 mostraron demencia tipo Alzheimer.
El estudio encontró que las mujeres que obtuvieron mayores puntuaciones en las pruebas relacionadas con el nivel neurótico tenían el doble de riesgo de desarrollar demencia o EA en comparación con las que tuvieron puntuaciones más bajas en las pruebas.
Aunque no se puede considerar como único factor de riesgo, el estudio demuestra que las mujeres que se angustiaban más fácilmente tenían el mayor riesgo de EA.

 Un total de 16 de las 63 mujeres (25%) con elevados niveles de angustia y estrés desarrollaron EA en comparación con 8 de las 64 (13%) que no tenían signos de angustia.

[Neurology 2014]
Johansson L, Guo X, Duberstein PR, Hällström T, Waern M, Ostling S

Alzheimer en una placa de Petri

Artículo del blog Cierta Ciencia, realizado desde Nueva York por la genetista Josefina Cano, que recomendamos por su interés

 

Tejido neuronal humano (verde) con las placas y los ovillos típicos de la enfermedad de Alzheimer (naranja), cultivado en el laboratorio.

El neurobiólogo Rudolf E. Tanzi del Hospital General de Massachusetts en Boston y su equipo de trabajo, con su colega Doo Yeon Kim siempre al lado, han cultivado por primera vez neuronas humanas que “sufren” la enfermedad de Alzheimer.

 

La historia empieza cuando Kim le sugirió a Tanzi cultivar las neuronas en un gel, para construir un ambiente lo más parecido a la masa cerebral –una estructura tridimensional que permitiera a las neuronas establecer redes–, en lugar de la forma convencional donde las células crecen en un medio líquido en la superficie de las placas* de petri.

Para iniciar el experimento partieron de células madre embrionarias, esas que tienen la capacidad de transformarse en cualquier tipo de tejido celular y, con los ingredientes biológicos adecuados las transformaron en neuronas. El paso siguiente fue añadir genes que se ha demostrado participan en el disparo y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esperaron.
En unas semanas observaron que en sus discos de petri aparecían las famosas placas de la proteína beta amieloide. Esperaron. Más adelante aparecieron,  los ovillos neurofribilares, parecidos a los espaguetis y que no son otra cosa que la acumulación de placas.

“Con seguridad, vimos placas, placas de verdad” dice Tanzi. Esperamos y vimos los ovillos neurofibrilares, estaban ahí. Parecía que estábamos viendo un cerebro afectado de Alzheimer”.

Hasta este momento había existido la controversia de si las placas y sus aglomerados, que impiden la correcta transmisión de los mensajes y el buen funcionamiento de las neuronas pues se pegan a ellas, eran la causa o la consecuencia de la enfermedad.

 Este experimento, demuestra lo que George G. Glenner propuso hace treinta años. La enfermedad se inicia cuando una proteína, la beta amieloide empieza a acumularse en el cerebro. Se forman las placas. Las neuronas responden haciendo esos ovillos neurofibrilares. El resultado es fatal para las células cerebrales que ya no pueden comunicarse y se inicia entonces la demencia.

“Así es como comienza la enfermedad. Durante treinta años no había pruebas que indicaran que la beta amieloide dirige el proceso completo”, dice Tanzi, hasta ahora.

Por supuesto que una placa de petri no es un cerebro pues en ella están ausentes componentes cruciales en el funcionamiento cerebral, como las células del sistema inmunológico, células que parece contribuyen a la devastación, una vez el Alzheimer ha comenzado. Pero a los investigadores les facilita la posibilidad de probar drogas de una forma más rápida y barata, drogas que podrían parar la enfermedad en sus inicios.
Tanzi ya ha usado el sistema para probar drogas diseñadas para prevenir la formación de placas beta amieloide. Las drogas, él informa, impidieron la formación de placas y de los ovillos neurofribilares. Algunas ya están en pruebas clínicas aunque aún no se sabe si funcionarán en los pacientes.
También encontró una enzima que es necesaria para la formación de los anillos, una vez las placas están formadas. Cuando bloqueó la enzima, se formaron las placas no así los anillos. La enzima es otro blanco potencial para drogas.

“Nuestra novedosa estrategia para recapitular la patología de la enfermedad de Alzheimer en un sistema tridimensional de cultivo de neuronas servirá también para facilitar el desarrollo de otros modelos neurales en células de enfermedades neurodegenerativas” dicen los autores.
Sabiendo que es la acumulación de la proteína la causa de la enfermedad, ahora se trata de buscar las drogas que frenen su producción, su acumulación y sus efectos. Tanzi está iniciando un proyecto muy ambicioso para probar 1.200 drogas que están en el mercado y otras 5.000 que ya han pasado la primera fase clínica de pruebas. El tener las células disponibles en las placas de petri le permitirá a Tanzi y su equipo realizar un trabajo mucho más eficiente y rápido que lo que se ha venido haciendo con ratones. “Podremos probar cientos de miles de drogas en cuestión de meses” afirma Tanzi.
El descubrimiento ha levantado el entusiasmo de todos los investigadores del área. Sam Gandy de la Escuela de Medicina en Mount Sinai en Nueva York dice que “es un cambio real de las reglas de juego”.

Gandy quiere usar el sistema para estudiar los efectos de genes que predisponen a una persona al Alzheimer, especialmente el más poderoso, APOe4, que da cuenta de la mitad de los casos. Nadie sabe de verdad cómo y por qué este gen está ligado a la enfermedad, afirma Gandy.

Simon Ridley, Jefe de Investigación de Alzheimer en el Reino Unido, celebró los hallazgos del grupo de Tanzi y afirmó: “Aunque no es posible reproducir todos los cambios que ocurren en el cerebro humano afectado de Alzheimer, por ejemplo, el cómo otras células no nerviosas están involucradas, innovaciones como estas proveen nuevas herramientas para la busqueda de nuevos tratamientos”.

Hasta hace poco las investigaciones en Alzheimer habían estado dominadas, primero por experimentos en cerebros de monos y luego en ratones genéticamente modificados pero, como se ha visto en todos estos años, han fallado en replicar esta enfermedad exclusivamente humana. Los estudios en ratones han dado una imagen incompleta, no muy cercana a lo que ocurre en el cerebro humano afectado por la enfermedad. Como resultado no existe aún ninguna cura.

Para revertir el viejo, fallido método de trabajar en modelos animales, debemos dar paso a tecnologías novedosas como la descrita, técnicas de investigación del siglo XXI. Sólo hasta entonces veremos una revolución en la investigación médica, no sólo del Alzheimer sino de un amplísimo rango de enfermedades.

Por ahora, el Alzheimer en una placa de petri es un hallazgo asombroso que parece haberle encontrado el talón de Aquiles a esa devastadora enfermedad. Las puertas de esperanza para una posible cura están abiertas.

*Las placas de petri son pequeñas cajas circulares con tapa. Se las llama también discos. Por supuesto no tienen nada que ver con las placas formadas en el cerebro por la acumulación de la proteína beta amieloide.    

Personas mayores enfermas de Alzheimer plasman sus recetas en el libro 'Aquellos recuerdos tan sabrosos'

MADRID, 3 Nov. (EUROPA PRESS) -

   Personas mayores enfermas de Alzheimer son las protagonistas del libro 'Aquellos recuerdos tan sabrosos', un compendio que recoge un total de 54 recetas "tradicionales" propias de la "sabiduría popular" y que está apadrinado por el cocinero madrileño Juan Pozuelo.

   La presentación del libro ha tenido lugar este lunes en el Centro de Día La Magdalena, en el distrito de Carabanchel. Al evento han acudido la alcaldesa de la capital, Ana Botella, la delegada de Servicios Sociales y Participación Ciudadana, Dolores Navarro, y el cocinero Juan Pozuelo, entre otros.
   Para éste último, padrino de la iniciativa y colaborador de la Fundación Infancia con Futuro, el libro supone un reflejo de lo aprendido y "amado" en el hogar. "Es imprescindible haber vivido y seguir viviendo en casa la gastronomía cada día y profundizar en ella en reuniones familiares", encuentros en los que cobra especial importancia los platos "tradicionales", típicos de los abuelos.

   Por ello, 'Aquellos recuerdos tan sabrosos' recoge la experiencia escrita de un grupo de personas mayores que forman parte de los nueve Centros de Día municipales de Madrid. Así, en el libro vienen recopiladas recetas como migas extremeñas, cordero asado a la manteca, pollo capón en pepitoria o menestra de frutas navideñas, todas ellas, y entre otras muchas, elaboradas con "atención, vocación y dedicación", ha destacado Botella.
   El recetario es "un guiño a la memoria, en un juego para desarrollar habilidades, en acertijos para profundizar en el recuerdo y en el sueño de plasmar sus vivencias a través de las recetas que les han acompañado durante toda su vida", ha puntualizado.
   Esta iniciativa surge de los centros municipales gestionados por SAR Quavitae en colaboración con el área de Familia, Servicios Sociales y Participación Ciudadana. Asimismo, el recetario elaborado por más de 50 mayores, está distribuido en 19 primeros platos, 18 segundos y 17 postres.

ATENCIÓN DE CALIDAD

   En el acto de presentación, la alcaldesa ha insistido en el "compromiso en prestar una atención de calidad" en un contexto en el que hay "muchas dificultades económicas y de reducción de gastos". Pese a ello, ha añadido que no se ha "alterado el presupuesto en gasto social". "Este año lo hemos mantenido en 454 millones de euros. Una cantidad equivalente a 3,4 veces el del año 2003".
   Además, el presupuesto de atención a las personas mayores "se ha ido incrementando año a año hasta un 88 por ciento" (118 millones en 2005, frente a los 222,1 de 2014) ha destacado.